Oncogene și gene supresoare tumorale

Diviziunea celulelor este controlată de gene care transmit semnale de creștere și de gene care opresc diviziunea sau repară problemele. Protooncogenele sunt gene normale implicate în creștere; anumite schimbări le pot transforma în oncogene, care stimulează excesiv proliferarea sau supraviețuirea celulei. Genele supresoare tumorale limitează creșterea ori favorizează oprirea și repararea. Dacă funcția lor se pierde, una dintre frânele celulei slăbește. Genele de reparare a ADN-ului pot influența cât de repede se acumulează alte mutații.

Cancerul nu apare de regulă printr-o singură schimbare izolată. Celulele acumulează modificări, iar cele care câștigă avantaje pot deveni mai frecvente în tumoră. Aceste mutații sunt adesea somatice, adică apar în țesut în cursul vieții; uneori există și o predispoziție moștenită. Protooncogenele pot favoriza proliferarea celulară în condiții controlate, iar genele supresoare tumorale limitează proliferarea sau mențin integritatea genomului. Alterarea acestor funcții poate contribui la cancer. Lecțiile Mutageneza, teratogeneza și cancerul, Evoluția clonală a cancerului și Corectarea erorilor de replicare dezvoltă apariția schimbărilor, selecția celulară și corectarea erorilor.

Activarea oncogenelor poate rezulta din mutații de câștig al funcției, amplificare sau translocații. Inactivarea supresoarelor tumorale implică adesea pierderea funcției; modelul celor două lovituri explică unele situații, dar nu toate. Proteine precum p53 controlează răspunsul la leziuni ADN. Un defect în reparare crește rata acumulării schimbărilor, dar nu transformă automat fiecare celulă în cancer.

O protooncogenă normală stimulează creșterea în condiții controlate; activarea anormală o poate transforma în oncogenă. O genă supresoare tumorală limitează diviziunea sau favorizează repararea ADN-ului. De exemplu, pierderea funcției ambelor copii ale unei gene supresoare poate elimina o frână celulară, iar activarea unei oncogene poate apăsa „accelerația” proliferării.

Exemple de oncogene: RAS (mutații punctiforme care mențin proteina RAS activă permanent), MYC (translocația t(8;14) în limfomul Burkitt plasează gena lângă o genă de imunoglobulină, ceea ce o face foarte activă), BCR-ABL (genă de fuziune, produsul este o tirozin-kinază activă continuu, în leucemia mieloidă cronică) și HER2 (amplificare în unele cancere de sân). Exemple de gene supresoare: TP53 (codifică p53, care oprește ciclul celular în G1 prin p21, activează repararea ADN-ului sau declanșează apoptoza; este mutată în mai mult de jumătate din cancere), RB1 (frâna trecerii din G1 în S), APC (cancerul colorectal) și BRCA1 și BRCA2 (repararea rupturilor ADN; mutațiile cresc riscul de cancer mamar și ovarian). Imatinibul este un medicament care blochează site-ul de legare al ATP la kinaza BCR-ABL.

Oncogenele virale. Oncogenele au fost descoperite mai întâi la virusuri. Virusul sarcomului Rous, care provoacă sarcoame la găini, poartă gena v-src, o versiune alterată a protooncogenei celulare c-src, preluată din celula gazdă. Alte virusuri acționează invers, inactivând supresoarele: proteinele E6 și E7 ale papilomavirusului uman (HPV), asociat cu cancerul de col uterin, leagă și inactivează p53 și, respectiv, proteina RB.

Exemplu rezolvat 1: ipoteza celor două lovituri (Knudson). Retinoblastomul apare când ambele alele ale genei RB1 sunt inactivate într-o celulă a retinei. Presupunem că mutația apare cu probabilitatea $10^{-6}$ pe alelă și pe celulă și că o retină are $10^7$ celule (valori de exercițiu).

1. Forma ereditară: copilul moștenește o alelă mutantă în toate celulele; este nevoie doar de o mutație somatică a alelei normale. Numărul așteptat de celule cu ambele alele inactive este $10^7\cdot 10^{-6}=10$, deci probabilitatea ca măcar una să apară este foarte mare (aproape toți purtătorii fac tumoră), adesea la ambii ochi.
2. Forma sporadică: ambele mutații trebuie să apară în aceeași celulă. Numărul așteptat este $10^7\cdot 10^{-6}\cdot 10^{-6}=10^{-5}$, deci tumora este foarte rară și apare, de regulă, la un singur ochi.
3. Concluzie: prima lovitură moștenită explică de ce riscul este atât de mare în familiile afectate.

Exemplu rezolvat 2: cromozomul Philadelphia.

1. Segmente ale cromozomilor 9 și 22 se schimbă între ele: t(9;22).
2. Gena ABL trece lângă gena BCR; se formează gena de fuziune BCR-ABL.
3. Proteina de fuziune este o tirozin-kinază care funcționează continuu și stimulează diviziunea celulelor mieloide.
4. Imatinibul se leagă de kinaza BCR-ABL și îi blochează activitatea; este un exemplu de tratament țintit asupra unei oncogene.

Greșeli frecvente

• Greșit: Proto-oncogena este prin definiție o boală.
  Corect: Proto-oncogena este o genă normală, cu rol în reglarea creșterii celulare.
• Greșit: Genele supresoare tumorale sunt gene „rele”.
  Corect: Ele limitează proliferarea sau susțin controlul celular; pierderea funcției poate favoriza cancerul.
• Greșit: Pentru ca o genă supresoare să nu mai funcționeze, este suficientă mutația unei singure alele.
  Corect: De regulă, ambele alele trebuie inactivate (două lovituri); în formele ereditare, prima mutație este moștenită.

Înainte și după