Mutageneza, teratogeneza și cancerul

Mutațiile sunt schimbări ale materialului genetic. Unele apar spontan când ADN-ul este copiat, iar altele pot fi favorizate de expuneri care lezează ADN-ul. Majoritatea nu duc direct la cancer. Cancerul se dezvoltă când anumite celule acumulează schimbări care le permit să se dividă și să supraviețuiască în mod necontrolat, să evite mecanisme de protecție și, uneori, să invadeze alte țesuturi. Genele implicate în creștere, repararea ADN-ului și oprirea diviziunii sunt importante în acest proces.

Teratogeneza este alt concept: se referă la perturbarea dezvoltării embrionului sau fătului de factori care acționează în sarcină. Un factor teratogen nu trebuie să fie neapărat mutagen, iar o mutație nu trebuie să provoace o malformație. Când compari termenii, notează ce se schimbă: secvența ADN, controlul creșterii celulare sau dezvoltarea prenatală. Cancerul poate avea cauze genetice și de mediu, iar faptul că o tumoră conține mutații nu înseamnă că boala a fost obligatoriu moștenită. Lecțiile Mutațiile: tipuri și efecte, Oncogene și gene supresoare tumorale și Teratogeneza dezvoltă separat cele trei procese.

Instabilitatea genomică poate rezulta din erori de replicare, lezarea ADN-ului sau defecte de reparare. Cancerul implică selecție clonală a celulelor cu avantaje de creștere. Modificările somatice se acumulează în țesut, iar variantele germinale moștenite pot crește susceptibilitatea, fără a fi prezente în toate cazurile. Teratogenii perturbă dezvoltarea în ferestre critice, prin mecanisme care pot să nu modifice secvența ADN.

Anomaliile cromozomiale pot schimba numărul sau structura cromozomilor, spre deosebire de mutațiile punctuale. Agenții carcinogeni includ factori fizici, chimici și biologici care pot crește riscul de cancer; expunerea nu înseamnă rezultat inevitabil. Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin modificări, iar genele supresoare tumorale, numite și antioncogene în unele manuale, limitează proliferarea. Cancerul apare prin acumularea de schimbări, nu printr-o singură etichetă genetică.

Apariția cancerului are etape. În inițiere, un agent produce o mutație într-o celulă; în promovare, factori care nu mută ADN-ul (inflamația cronică, hormonii, azbestul) stimulează multiplicarea celulei modificate; în progresie, urmașii ei acumulează alte mutații și devin invazivi. De aceea azbestul, care acționează în principal indirect, prin inflamație cronică în pleură, este carcinogen (mezoteliom), iar între expunere și boală pot trece zeci de ani.

Agenții mutageni modifică direct ADN-ul. Dintre cei fizici, radiațiile UV produc dimeri de timină, iar radiațiile ionizante (X și gama) produc rupturi ale ADN. Dintre cei chimici, benzopirenul din fumul de tutun se leagă de guanină, acidul azotos dezaminează bazele, iar analogii de baze, precum 5-bromouracilul, se încorporează în ADN. Unii agenți biologici nu mută direct ADN-ul: virusul papiloma uman (HPV) produce proteinele virale E6 și E7, care inactivează p53 și respectiv RB, iar virusurile hepatitice B și C cresc riscul de cancer hepatic prin inflamație cronică. Prezența unui factor de risc nu înseamnă că fiecare persoană expusă va face cancer. Tumorile pot fi benigne (rămân localizate, nu invadează) sau maligne (invadează țesuturile vecine și produc metastaze). Caracteristicile celulei canceroase sunt: independența față de semnalele de creștere, insensibilitatea la semnalele de oprire, evitarea apoptozei, potențial de diviziune nelimitat (telomeraza este reactivată), formarea de vase noi (angiogeneză) și invazia. Prevenția include evitarea fumatului, protecția față de UV, vaccinarea anti-HPV și anti-hepatita B și programele de screening (testul Babeș–Papanicolau pentru colul uterin, colonoscopia, mamografia).

Exemplu rezolvat 1: riscul relativ la fumători (valori de exercițiu). Într-un studiu, incidența cancerului pulmonar este de 200 la 100 000 de fumători pe an și de 20 la 100 000 de nefumători pe an.

1. Riscul relativ: $RR=\frac{200}{20}=10$; fumătorii au un risc de zece ori mai mare.
2. Fracția atribuibilă la fumători: $\frac{200-20}{200}=0,90$, adică 90% din cazurile de la fumători pot fi atribuite fumatului.
3. Concluzie: riscul este probabilistic; nu orice fumător face cancer, iar unii nefumători fac.

Exemplu rezolvat 2: clasificarea agenților.

1. Radiația UV: agent fizic; produce dimeri de timină, care dacă nu sunt reparați duc la mutații în celulele pielii (carcinom, melanom).
2. Benzopirenul: agent chimic din fumul de tutun și din alimentele arse; formează aducți cu ADN-ul și produce mutații în celulele plămânului.
3. HPV de tip 16 și 18: agent biologic; proteinele virale inactivează p53 și RB și permit diviziunea necontrolată a celulelor colului uterin. Vaccinul anti-HPV previne infecția.

Greșeli frecvente

• Greșit: Orice mutație produce cancer.
  Corect: Efectul mutației depinde de genă, țesut și context; multe mutații nu produc cancer.
• Greșit: Un cancer cu modificări genetice este obligatoriu moștenit.
  Corect: Multe modificări apar în celule somatice și nu sunt moștenite.
• Greșit: Un agent mutagen produce cancer la toate persoanele expuse.
  Corect: Mutația crește riscul; apariția cancerului cere acumularea mai multor mutații în aceeași celulă și depinde de reparare, doză și durată.

Înainte și după