Imunogenetica

Imunogenetica studiază felul în care variantele genetice influențează recunoașterea și răspunsul sistemului imunitar. Moleculele HLA, codificate de gene foarte variabile în populație, prezintă fragmente de proteine limfocitelor T. Diversitatea acestor gene poate schimba modul în care indivizii răspund la anumite infecții sau cât de compatibile sunt țesuturile pentru un transplant. Anticorpii recunosc antigene, iar diversitatea lor ajută organismul să răspundă la numeroase substanțe străine.

Nu există o singură „genă a imunității” care să stabilească dacă cineva se va îmbolnăvi. Riscul și răspunsul depind de mulți factori: agentul infecțios, vaccinări, vârstă, mediu și numeroase gene. Compatibilitatea HLA este importantă pentru transplant, dar nu este singurul criteriu medical. Când studiezi un exemplu, precizează dacă vorbim despre o variantă moștenită, despre rearanjarea genelor în limfocite sau despre răspunsul dobândit după întâlnirea cu un antigen. Lecția Diversitatea genetică umană explică variația dintre persoane, iar Aplicații și bioetică în genetica umană discută protecția informațiilor sensibile obținute din teste.

Un antigen este o substanță străină organismului, de obicei o proteină sau un polizaharid, care provoacă un răspuns imun și se leagă specific de anticorpi sau de receptorii limfocitelor. Partea din antigen pe care o recunoaște anticorpul se numește determinant antigenic. Un alergen este un antigen în sine inofensiv (polen, praf, alune) care declanșează la persoanele sensibilizate producerea de anticorpi IgE; aceștia se leagă de mastocite, iar la o nouă expunere mastocitele eliberează histamină. Dereglările sistemului imun sunt alergiile (răspuns exagerat la alergeni), bolile autoimune (atac împotriva țesuturilor proprii) și imunodeficiențele (răspuns insuficient, ca în infecția cu HIV).

Anticorpul (imunoglobulina) este o proteină produsă de plasmocite, celule derivate din limfocitele B. Molecula are forma literei Y și patru lanțuri polipeptidice: două lanțuri grele (H) și două ușoare (L), legate prin punți disulfidice. Capătul fiecărui braț al Y este regiunea variabilă (V), care formează situsul de legare a antigenului; fiecare anticorp are deci două situsuri identice. Restul moleculei este regiunea constantă (C), care stabilește clasa anticorpului (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) și funcția lui. Răspunsul care folosește anticorpi se numește umoral, iar cel în care limfocitele T distrug direct celulele infectate se numește celular.

Diversitatea anticorpilor se obține prin recombinarea somatică V(D)J a segmentelor genice din limfocitele B: lanțul greu se formează din segmente V, D și J, iar lanțul ușor din V și J, fiecare segment fiind ales dintr-un grup de variante. Alte surse de diversitate sunt variația la joncțiunile segmentelor și hipermutația somatică după contactul cu antigenul.

Genele HLA (complexul major de histocompatibilitate) sunt situate pe brațul scurt al cromozomului 6 și codifică moleculele care prezintă fragmente de antigen limfocitelor T. Moleculele de clasa I (HLA-A, -B, -C) se găsesc pe aproape toate celulele nucleate și prezintă antigene limfocitelor T CD8, iar cele de clasa II (HLA-DP, -DQ, -DR) se găsesc pe celulele prezentatoare de antigen și prezintă antigene limfocitelor T CD4. La transplant se compară compatibilitatea HLA dintre donator și primitor pentru a reduce riscul de respingere. Identitatea HLA nu elimină toate riscurile, deoarece răspunsul imun depinde și de alte antigene și de tratament.

Interferonii sunt proteine produse de celulele infectate cu virusuri. Interferonii de tip I (alfa și beta) induc starea antivirală în celulele vecine, iar interferonul gamma este produs de limfocitele T și NK.

Exemplu rezolvat 1: compatibilitatea HLA între frați. Fiecare părinte are doi haplotipuri HLA: mama $a/b$, tatăl $c/d$.

1. Un copil primește un haplotip de la mamă și unul de la tată: $a/c$, $a/d$, $b/c$ sau $b/d$, fiecare cu probabilitatea $\frac{1}{4}$.
2. Doi frați au aceleași două haplotipuri cu probabilitatea $\frac{1}{4}$ (compatibilitate completă), unul singur cu probabilitatea $\frac{1}{2}$ și niciunul cu probabilitatea $\frac{1}{4}$.
3. De aceea, între frați, șansa de a găsi un donator complet compatibil pentru transplant de măduvă este de 25%.

Exemplu rezolvat 2: câți anticorpi diferiți pot rezulta? (valori didactice rotunjite) Se presupun 40 de segmente V, 25 D și 6 J pentru lanțul greu, și 40 V și 5 J pentru lanțul ușor kappa.

1. Combinații pentru lanțul greu: $40\cdot 25\cdot 6=6000$.
2. Combinații pentru lanțul ușor: $40\cdot 5=200$.
3. Combinații de lanțuri: $6000\cdot 200=1,2\cdot 10^6$.
4. Variația la joncțiuni și hipermutația somatică măresc numărul cu câteva ordine de mărime, ajungând la peste $10^{10}$ anticorpi diferiți, deci sistemul poate recunoaște aproape orice antigen.

Greșeli frecvente

• Greșit: Rearanjarea genelor într-un limfocit schimbă ADN-ul gameților.
  Corect: Rearanjarea somatică are loc numai în limfocite, nu în gameți, deci nu se transmite descendenților.
• Greșit: Compatibilitatea HLA este singurul factor al reușitei unui transplant.
  Corect: Contează și alți factori imunologici și clinici.
• Greșit: Anticorpii sunt codificați de o singură genă, câte una pentru fiecare antigen.
  Corect: Anticorpii se formează prin recombinarea somatică a unor segmente genice în fiecare limfocit B.

Înainte și după