Evoluția clonală a cancerului

O tumoră nu este o masă de celule complet identice. Pe măsură ce celulele se divid, unele dobândesc mutații noi. Dacă o schimbare oferă avantaj de creștere ori supraviețuire în mediul tumorii, descendenții acelei celule pot deveni mai numeroși: se formează o clonă. Alte clone pot apărea ulterior. Această evoluție clonală explică de ce regiuni ale aceleiași tumori pot avea variante genetice diferite și de ce unele celule pot rezista unui tratament care le afectează pe altele.

Termenul „evoluție” se referă aici la schimbarea frecvenței variantelor în populația de celule, nu la apariția unei specii noi. Selecția poate avea loc înainte de tratament sau sub presiunea tratamentului. Nu înseamnă că terapia „creează intenționat” rezistența; poate favoriza celule deja rezistente sau pot apărea schimbări suplimentare. Pentru a explica un grafic, identifică clonele inițiale, mutațiile relevante și ce se întâmplă cu proporția lor în timp. Lecțiile Oncogene și gene supresoare tumorale, Mutațiile: tipuri și efecte și Corectarea erorilor de replicare explică genele, variația și mecanismele care limitează apariția erorilor.

Tumorigeneza este un proces multietapic cu acumulare de mutații conducătoare și mutații însoțitoare. Selecția favorizează clonele cu proliferare, supraviețuire sau invazie crescute în contextul local. Heterogenitatea intratumorală poate rezulta din ramificarea liniilor clonale. Rezistența la tratament poate fi preexistentă sau dobândită; secvențierea repetată poate arăta schimbările, dar interpretarea clinică rămâne complexă.

Într-o tumoră, celulele acumulează mutații diferite; variantele care cresc proliferarea sau rezistența la tratament pot deveni mai numeroase. De exemplu, după o terapie eficientă asupra majorității celulelor, o subpopulație rezistentă poate supraviețui și repopula tumora. Aceasta explică de ce două biopsii ale aceleiași tumori pot avea profiluri moleculare diferite.

Cancerul apare prin acumularea de mutații în gene care controlează diviziunea și moartea celulară: oncogene (mutații care activează gena, ca în RAS) și gene supresoare tumorale (mutații care inactivează gena, ca în TP53 sau RB). Mutațiile conducătoare (driver) oferă avantaj de creștere, iar cele însoțitoare (passenger) nu au efect. Un exemplu clasic este secvența din cancerul colorectal: pierderea genei supresoare APC formează un adenom (polip), mutația oncogenei KRAS îl mărește, iar pierderea TP53 permite trecerea la carcinom. Fiecare treaptă selectează o clonă care se înmulțește mai bine. În modelul lui Knudson al celor două lovituri, ambele alele ale unei gene supresoare trebuie inactivate; în formele ereditare, prima mutație este moștenită.

Exemplu rezolvat 1: creșterea unei clone. O tumoră poate fi detectată imagistic când ajunge la aproximativ $10^9$ celule (circa 1 cm³).

1. Numărul de dublări pornind de la o celulă: $2^n=10^9$, deci $n=\frac{9}{{\log }_{10}2}\approx 30$ de dublări.
2. Dacă timpul de dublare este de 100 de zile, ajungerea la $10^9$ celule durează $30\cdot 100=3000$ de zile, aproximativ 8 ani.
3. Concluzie: tumora este prezentă mult timp înainte să fie depistată, iar în acest interval poate acumula clone diferite.

Exemplu rezolvat 2: selecția sub tratament (valori de exercițiu). O tumoră are $10^9$ celule; una din milion ($10^{-6}$) are, încă dinainte de tratament, o mutație de rezistență.

1. Celule rezistente: $10^9\cdot 10^{-6}=1000$. Celule sensibile: $10^9-1000=999999000$.
2. Tratamentul omoară 99,9% din celulele sensibile: rămân $999999000\cdot 0,001\approx 10^6$ celule sensibile; cele 1 000 rezistente rămân neafectate.
3. Proporția celulelor rezistente devine $\frac{1000}{1000+10^6}\approx 0,1\%$, față de $0,0001\%$ la început: a crescut de aproximativ 1 000 de ori.
4. Dacă tumora se reface, ea este formată în mare parte din clona rezistentă. Tratamentul a selectat clona, nu a creat mutația.

Concluziile pentru tratament sunt: terapia combinată (mai multe medicamente cu ținte diferite) reduce șansa ca o singură celulă să fie rezistentă la toate, iar biopsia lichidă (ADN tumoral circulant în sânge) permite urmărirea clonelor în timp. Mutațiile nu apar „pentru că” tumora are nevoie de ele: apar întâmplător, iar mediul tumorii (lipsa oxigenului, tratamentul, sistemul imunitar) selectează variantele avantajoase.

Greșeli frecvente

• Greșit: Toate celulele unei tumori sunt genetic identice.
  Corect: Subclonele pot dobândi modificări diferite.
• Greșit: Tratamentul trebuie să creeze mutația pentru a apărea rezistența.
  Corect: Tratamentul poate selecta o subclonă rezistentă deja existentă.
• Greșit: Toate mutațiile din celulele unei tumori contribuie la apariția cancerului.
  Corect: Doar mutațiile conducătoare oferă avantaj de creștere; cele însoțitoare se acumulează fără efect.

Înainte și după