Mutațiile: tipuri și efecte

O mutație este o modificare stabilă a secvenței ADN sau, în sens larg, o schimbare a structurii ori numărului cromozomilor. La nivelul unei gene pot apărea înlocuiri, inserții sau deleții de nucleotide. Efectele variază: unele modificări nu schimbă proteina, altele îi modifică funcția, iar unele afectează reglarea unei gene. Mutațiile din celulele corpului rămân, în general, în descendenții acelor celule; cele din linia germinală pot fi transmise urmașilor.

Mutațiile nu sunt automat „rele”. Pot fi neutre, dăunătoare într-un context sau, mai rar, avantajoase în anumite medii. Ele apar prin erori de copiere ori prin lezarea ADN-ului de diverși factori, iar celulele au sisteme de reparare care reduc multe erori. Pentru a interpreta o schimbare, întreabă unde este, ce tip are, ce produs molecular poate modifica și în ce celulă a apărut. Un rezultat genetic trebuie corelat cu dovezi despre funcție, nu doar cu prezența unei litere diferite. Lecțiile Corectarea erorilor de replicare, Aneuploidiile umane și Evoluția clonală a cancerului arată repararea, schimbările cromozomiale și consecințele unor mutații somatice.

Mutațiile genice pot fi substituții, inserții sau deleții. O substituție în regiunea codificatoare poate fi sinonimă, cu schimbarea unui aminoacid sau cu apariția unui codon stop. Inserțiile și delețiile care nu sunt multipli de trei schimbă cadrul de citire. Mutațiile cromozomiale afectează structura unui cromozom, iar aneuploidiile afectează numărul lor. Mutațiile somatice rămân în linia celulară în care apar; cele germinale pot fi transmise descendenților.

După nivel, mutațiile sunt genice, cromozomiale structurale și genomice numerice. Modificările cromozomiale structurale includ deleția (pierdere de fragment), duplicația (copiere suplimentară), inversia (rotirea fragmentului) și translocația (transferul între cromozomi).

Mutațiile genice punctiforme se clasifică după efectul asupra proteinei: sinonime (silențioase: codonul se schimbă, aminoacidul rămâne același, de exemplu CUU → CUC, ambele pentru Leu), cu schimbare de sens (missense: se înlocuiește un aminoacid) și fără sens (nonsense: apare un codon stop, UAA, UAG sau UGA, iar proteina este scurtată). Inserțiile și delețiile de un număr de nucleotide care nu este multiplu de 3 produc deplasarea cadrului de citire. Mutațiile pot fi spontane sau induse; rata spontană la om este de aproximativ $1,2\cdot 10^{-8}$ pe nucleotid și pe generație. Mutațiile genomice modifică numărul de cromozomi (poliploidie, aneuploidie). Un exemplu de mutație cromozomială structurală este translocația t(9;22), cromozomul Philadelphia, din leucemia mieloidă cronică: gena BCR de pe cromozomul 22 se fuzionează cu gena ABL de pe cromozomul 9; sindromul „cri du chat” este produs de deleția brațului scurt al cromozomului 5.

Exemplu rezolvat 1: anemia falciformă, o mutație cu schimbare de sens. În gena lanțului β al hemoglobinei, al șaselea codon este GAG (acid glutamic) în forma normală.

1. O substituție a adeninei din poziția a doua cu timina schimbă GAG în GTG.
2. ARNm modificat conține GUG, care codifică valina în loc de acidul glutamic.
3. Lanțul β cu valină (hemoglobina S) polimerizează în condiții de lipsă de oxigen, iar eritrocitul capătă formă de seceră.
4. Este o singură substituție de o bază, cu efect mare asupra proteinei.

Exemplu rezolvat 2: deplasarea cadrului prin inserție. ARNm normal este $5^{\prime }$-AUG GCA UUC GAA UGA-$3^{\prime }$ și codifică Met–Ala–Phe–Glu, apoi stop.

1. Se inserează un nucleotid C imediat după AUG: AUG C GCA UUC GAA UGA.
2. Se regrupează în codoni: AUG CGC AUU CGA AUG A.
3. Proteina devine Met–Arg–Ile–Arg–Met, iar semnalul stop al secvenței inițiale nu mai este citit în cadrul corect. Efectul este mai sever decât al unei substituții.

Exemplu rezolvat 3: câte mutații noi are un copil? Genomul diploid are $6,4\cdot 10^9$ perechi de baze, iar rata este $1,2\cdot 10^{-8}$. Numărul așteptat de mutații noi la un copil este $6,4\cdot 10^9\cdot 1,2\cdot 10^{-8}\approx 77$; majoritatea sunt în regiuni necodificatoare, fără efect.

Greșeli frecvente

• Greșit: Orice mutație este o boală.
  Corect: O mutație este o modificare a secvenței ADN; efectul poate varia.
• Greșit: Mutațiile somatice trec în mod obișnuit la copii.
  Corect: Transmiterea ereditară cere afectarea liniei germinale.
• Greșit: O mutație sinonimă schimbă proteina, deoarece schimbă ADN-ul.
  Corect: Mutația sinonimă schimbă codonul, dar codifică același aminoacid, deci proteina rămâne la fel.

Înainte și după