Epigenetica

Epigenetica studiază modificări ale activității genelor care nu schimbă ordinea bazelor din ADN. Metilarea ADN-ului, modificarea histonelor și organizarea cromatinei pot influența cât de ușor este transcrisă o genă. Unele astfel de stări se păstrează când o celulă se divide, ceea ce ajută celulele specializate să își mențină identitatea. Un neuron și o celulă a pielii au în general același genom, dar folosesc gene diferite.

Mediul poate influența unele procese epigenetice, însă afirmația „orice experiență se transmite copiilor prin epigenetică” este nejustificată. Multe marcaje sunt reprogramate în formarea gameților și în dezvoltarea timpurie. Pentru un exemplu, separă schimbarea secvenței ADN de schimbarea accesibilității ADN-ului. Întreabă ce celule au fost studiate, cât durează efectul și dacă a fost dovedită transmiterea între generații. Epigenetica nu înlocuiește genetica; adaugă un nivel de reglare peste secvență. Lecțiile Reglajul genetic la eucariote, Organizarea materialului genetic și Ereditatea extranucleară oferă comparații cu alte mecanisme de control și transmitere. Observarea unui marcaj nu dovedește automat că el a cauzat schimbarea expresiei.

Metilarea ADN-ului constă în adăugarea unei grupări metil la citozina din dinucleotidul CpG; metilarea promotorului reduce de regulă transcrierea. Enzima DNMT1 menține metilarea după replicare, iar DNMT3 o stabilește în celulele noi. Histonele pot fi acetilate (acetilarea slăbește legătura histonelor cu ADN-ul și deschide cromatina, activând transcrierea) sau deacetilate (cromatina se condensează, gena se reduce la tăcere); metilarea histonei H3 în poziția lizinei 27 (H3K27me3) este un marcaj represiv. Complexele de remodelare schimbă poziția nucleozomilor. Imprimarea genomică înseamnă că pentru unele gene este activă doar alela moștenită de la unul dintre părinți: gena IGF2 este exprimată de alela paternă. Sindromul Prader–Willi apare când lipsește regiunea 15q11–q13 de origine paternă, iar sindromul Angelman când lipsește aceeași regiune de origine maternă, deoarece alela matern-activă și cea patern-activă aparțin unor gene diferite din regiune.

Epigenetica la plante. Plantele folosesc aceleași mecanisme (metilarea citozinelor și modificarea histonelor), iar efectul lor se vede în dezvoltare. Un exemplu este vernalizarea: grâul de toamnă și rapița de toamnă înfloresc numai după o perioadă lungă de frig. La Arabidopsis thaliana, frigul prelungit determină complexul Polycomb PRC2 să depună marcajul H3K27me3 pe gena FLC, care reprimă înflorirea. Gena rămâne redusă la tăcere după încălzire și în celulele-fiice, deci planta „ține minte” iarna; în generația următoare marcajul este resetat, iar semințele au din nou nevoie de frig. Un al doilea exemplu este Linaria vulgaris (linarița), la care o formă descrisă de Linné are flori cu simetrie radiară, nu bilaterală. Gena Lcyc este puternic metilată și inactivă (o mutație epigenetică); starea se moștenește, iar uneori planta revine la floarea normală când gena se demetilează.

Stilul de viață. Obiceiurile lasă urme epigenetice măsurabile, mai ales în metilarea ADN-ului.

• Fumatul. Într-un studiu pe 1 793 de participanți, citozina cg05575921 din gena AHRR avea metilarea cu aproximativ 24% mai mică la fumători decât la nefumători. La foștii fumători nivelul se apropie de cel al nefumătorilor, cu atât mai mult cu cât a trecut mai mult timp de la renunțare, deci marcajul este reversibil.
• Alimentația. Șoarecii agouti viable yellow au o genă cu secvență identică, dar cu metilare variabilă. Când mamele primesc în gestație acid folic, vitamina B12, colină și betaină (donori de grupări metil), puii au gena mai metilată, deci mai puțin activă, și blana mai închisă.
• Efortul fizic. La persoane sedentare, o singură ședință de exerciții scade metilarea promotorilor genelor PGC-1α, PDK4 și PPAR-δ din mușchiul scheletic, iar genele se exprimă mai mult.

Renunțarea la fumat, o alimentație variată, cu legume verzi ca sursă de folat, și mișcarea regulată sunt comportamente responsabile și pentru că influențează metilarea ADN-ului. Gemenii monozigoți au același genom, dar profilurile lor de metilare diverg cu vârsta și cu stilul de viață, ceea ce explică o parte din diferențele dintre ei.

Exemplu rezolvat 1: metilarea unui promotor. Un promotor are 10 dinucleotide CpG. Într-un țesut sănătos, 1 este metilat; într-o tumoră, 8 sunt metilate.

1. Procentul de metilare: țesut sănătos $\frac{1}{10}=10\%$; tumoră $\frac{8}{10}=80\%$.
2. Dacă gena este o genă supresoare tumorală, metilarea promotorului o reduce la tăcere fără nicio schimbare a secvenței de baze, iar celula pierde un mecanism de control al diviziunii.
3. Concluzie: modificarea epigenetică poate avea același efect ca o mutație; spre deosebire de mutație, ea poate fi, în principiu, reversibilă prin medicamente (inhibitori ai DNMT sau ai HDAC).

Exemplu rezolvat 2: iarna foametei din Olanda (1944–1945). Femeile gravide expuse la foamete au născut copii ale căror celule, la peste șase decenii, aveau gena IGF2 mai puțin metilată decât cele ale fraților născuți înainte sau după foamete. Studiul arată că o expunere în dezvoltarea timpurie poate lăsa un marcaj epigenetic stabil în viața unei persoane. El nu dovedește transmiterea marcajului la nepoți: aceasta cere dovezi suplimentare, deoarece marcajele sunt în mare parte șterse în celulele germinale.

Greșeli frecvente

• Greșit: Epigenetica schimbă obligatoriu ordinea bazelor ADN.
  Corect: Reglarea epigenetică poate modifica expresia fără schimbarea secvenței.
• Greșit: Orice efect al mediului asupra organismului se moștenește.
  Corect: Transmiterea între generații cere mecanisme și dovezi specifice.
• Greșit: Metilarea promotorului unei gene este o mutație.
  Corect: Metilarea nu schimbă ordinea bazelor; este o modificare chimică reversibilă, care reglează expresia genei.

Înainte și după