Vaccinurile ARNm

Un vaccin ARNm conține o moleculă de ARN mesager cu instrucțiuni pentru producerea unui antigen. ARNm este introdus în celule cu ajutorul unei formulări de transport, iar ribozomii produc temporar proteina indicată. Sistemul imunitar recunoaște antigenul și poate forma memorie imună. ARNm nu este un virus complet și nu conține instrucțiuni pentru toate componentele unui agent infecțios. Molecula este degradată în timp de procesele normale ale celulei.

ARNm acționează în citoplasmă și nu intră în nucleu; nu modifică ADN-ul persoanei. Răspunsul imun include anticorpi produși de limfocitele B și participarea limfocitelor T. Durata protecției depinde de vaccin, de doze și de schimbările agentului patogen. Când compari tehnologiile, întreabă ce se administrează: antigenul proteic, un vector cu instrucțiunea ADN sau ARNm-ul însuși. Lecțiile Vaccinurile cu antigene recombinate, Vectorii ADN în vaccinare și Acizii nucleici explică diferențele.

În multe formule, ARNm este ambalat în nanoparticule lipidice, care îl protejează și ajută intrarea în celule. Unele formule folosesc nucleozide modificate, precum N1-metilpseudouridina, pentru a favoriza producerea antigenului și a limita activarea inflamatorie nespecifică. Antigenul rezultat este prelucrat și prezentat celulelor imunitare: limfocitele T coordonează și realizează răspunsuri celulare, iar limfocitele B pot produce anticorpi și celule de memorie. Studiile clinice măsoară protecția și reacțiile adverse pentru fiecare produs; mecanismul general nu stabilește singur eficacitatea lui.

ARNm este protejat și transportat în nanoparticule lipidice; după intrarea în celule, ribozomii produc antigenul. Celulele prezintă fragmente antigenice, activând limfocitele T și susținând răspunsul limfocitelor B care produc anticorpi. De exemplu, apariția anticorpilor după vaccinare arată un răspuns imun, dar memoria imună include și celule care nu sunt măsurate prin simplul titru de anticorpi.

Molecula de ARNm din vaccin seamănă cu un ARNm natural: are la capătul $5^{\prime }$ o structură cap (care protejează molecula și inițiază traducerea), o regiune netradusă $5^{\prime }$, regiunea care codifică antigenul, o regiune netradusă $3^{\prime }$ și o coadă de poli(A). Pentru proteina spike s-au introdus două substituții de prolină, care mențin proteina în conformația ei înainte de fuziune, forma cea mai bună pentru a induce anticorpi neutralizanți. Cercetătorii Katalin Karikó și Drew Weissman au primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină în 2023 pentru descoperirea modificării bazelor nucleozidice, care a redus reacția inflamatorie la ARNm. Nanoparticula lipidică conține patru tipuri de lipide: un lipid ionizabil, colesterol, un fosfolipid și un lipid legat de polietilenglicol, care stabilizează particula.

Exemplu rezolvat 1: traducerea începutului proteinei. Începutul regiunii codificatoare este $5^{\prime }$-AUG UUU GUU UUU CUU GUU-$3^{\prime }$.

1. Se citește în codoni de trei nucleotide, începând cu AUG.
2. AUG = Met, UUU = Phe, GUU = Val, UUU = Phe, CUU = Leu, GUU = Val.
3. Rezultă începutul lanțului polipeptidic: Met–Phe–Val–Phe–Leu–Val. Ribozomii citesc ARNm în sens $5^{\prime }\to 3^{\prime }$ și adaugă aminoacizi, fără a modifica ADN-ul.

Exemplu rezolvat 2: câte molecule conține o doză? (valori didactice) O doză conține 30 µg de ARNm lung de aproximativ 4 300 de nucleotide. Masa molară medie a unui nucleotid din ARN este aproximativ 330 g/mol.

1. Masa molară a moleculei: $4300\cdot 330\approx 1,4\cdot 10^6$ g/mol.
2. Numărul de moli: $\frac{30\cdot 10^{-6}g}{1,4\cdot 10^{6}g/mol}\approx 2,1\cdot 10^{-11}$ mol.
3. Numărul de molecule: $2,1\cdot 10^{-11}\cdot 6,02\cdot 10^{23}\approx 1,3\cdot 10^{13}$ molecule.
4. Concluzia: o doză conține un număr foarte mare de molecule, dar fiecare este degradată în câteva zile de ribonucleazele celulare, deci efectul este temporar.

Primele vaccinuri cu ARNm autorizate pentru uz uman au fost cele împotriva COVID-19, la sfârșitul anului 2020, după ani de cercetare asupra stabilității ARNm și asupra nanoparticulelor lipidice care îl transportă.

Greșeli frecvente

• Greșit: ARNm din vaccin intră obligatoriu în ADN-ul persoanei.
  Corect: ARNm este tradus în citoplasmă și nu intră în nucleu și nu modifică ADN-ul.
• Greșit: Vaccinul ARNm conține întregul virus capabil de replicare.
  Corect: Conține instrucțiunea pentru un antigen, nu virusul complet.
• Greșit: ARNm din vaccin rămâne în corp toată viața și produce antigenul permanent.
  Corect: ARNm este degradat de ribonucleaze în câteva zile, iar protecția pe termen lung este asigurată de celulele de memorie ale sistemului imunitar.

Înainte și după