Ereditatea multifactorială

Ereditatea multifactorială descrie caractere sau riscuri de boală influențate împreună de mai multe variante genetice și de factori de mediu. Riscul de diabet de tip 2, de exemplu, poate fi asociat cu numeroase gene, alimentație, activitate fizică, vârstă și alte condiții. O afecțiune poate apărea mai des într-o familie fără să urmeze un raport mendelian simplu. Membrii familiei împart gene, dar adesea și obiceiuri sau medii asemănătoare.

Un risc crescut nu este un diagnostic și nu arată ce se va întâmpla cu siguranță unei persoane. Unele expuneri pot fi modificate, altele nu, iar efectele lor diferă. Într-un studiu, cercetătorii compară grupuri și ajustează factorii care pot influența rezultatul; o asociere nu dovedește automat cauzalitatea. Pentru un exemplu, desenează două coloane: factori genetici și factori de mediu, apoi arată că rezultatul apare din interacțiune, nu dintr-un singur element. Lecțiile Ereditatea poligenică și Determinismul genetic al caracterelor umane explică contribuția mai multor gene și limitele predicției pentru o persoană.

Modelele multifactoriale combină efecte poligenice, mediu și interacțiuni genă–mediu. Riscul familial poate reflecta atât variante împărtășite, cât și expuneri comune. Pragurile de susceptibilitate sunt modele statistice utile pentru anumite caractere, nu mecanisme moleculare universale. Estimările de risc depind de populație, metodă și context clinic.

Un caracter multifactorial rezultă din contribuția mai multor gene și a mediului. De exemplu, riscul de hipertensiune poate crește prin predispoziție genetică, aport mare de sare, exces ponderal și sedentarism. Faptul că o rudă are boala ridică probabilitatea statistică, dar nu permite un raport mendelian simplu de tip 3:1 pentru fiecare copil.

Caracterele multifactoriale discrete (despicătura buzei și a palatului, defectele de tub neural, boala ulceroasă) se explică prin modelul pragului de susceptibilitate: predispoziția (o sumă de factori genetici și de mediu) are distribuție continuă în populație, iar boala apare când valoarea depășește un prag. Rudele de gradul I ale unui bolnav au o predispoziție medie mai mare și, deci, un risc mai mare decât populația generală, dar mult mai mic decât 25% sau 50%. Riscul scade rapid cu gradul de rudenie. Pentru a separa genele de mediu se folosesc studii pe gemeni: gemenii monozigoți au aceleași gene, iar cei dizigoți împart în medie jumătate din ele. Formula lui Falconer estimează heritabilitatea: $h^2=2(r_{MZ}-r_{DZ})$, unde $r$ este corelația dintre gemenii perechii.

Exemplu rezolvat 1: estimarea heritabilității. Pentru o trăsătură, corelația dintre gemenii monozigoți este $r_{MZ}=0,80$, iar între cei dizigoți $r_{DZ}=0,50$.

1. Diferența: $0,80-0,50=0,30$.
2. Heritabilitatea: $h^2=2\cdot 0,30=0,60$.
3. Rămân 40% din variație explicate de mediu și de factori întâmplători. Dacă s-ar obține $r_{MZ}=1$ și $r_{DZ}=0,5$, formula ar da $h^2=1$; în afecțiunile reale, gemenii monozigoți nu sunt niciodată identici în toate privințele, iar gemenii cresc de obicei în același mediu familial.

Exemplu rezolvat 2: prevenirea defectelor de tub neural. Incidența defectelor de tub neural este de 1,5 la 1 000 de nașteri. Consumul de acid folic (400 µg pe zi), începând cu cel puțin o lună înaintea concepției, reduce riscul cu aproximativ 70% (valoare orientativă, folosită în exercițiu).

1. La 100 000 de nașteri sunt așteptate $100000\cdot \frac{1,5}{1000}=150$ de cazuri.
2. Cu profilaxia, cazurile scad cu 70%: $150\cdot 0,70=105$ cazuri prevenite, deci rămân 45.
3. Concluzie: un factor de mediu poate fi modificat chiar când există predispoziție genetică, deci riscul nu este soartă.

Riscul unei persoane se interpretează prin riscul relativ: raportul dintre riscul la rudele unui bolnav și riscul în populația generală. De exemplu, dacă o boală are prevalența de 1% în populație, iar la frații unui bolnav riscul este de 4%, riscul relativ la frați este $\frac{4\%}{1\%}=4$. Riscul scade odată cu depărtarea de rudenie: la rudele de gradul II este mai mic decât la cele de gradul I, iar la rudele de gradul III se apropie de cel al populației. Dacă mai mulți membri ai familiei sunt afectați sau dacă boala este severă, riscul pentru rude este mai mare, deoarece predispoziția familială este mai puternică.

Greșeli frecvente

• Greșit: Agregarea familială dovedește o singură genă cauzală.
  Corect: Asemănarea familială poate rezulta din mai multe gene și mediu comun.
• Greșit: Un risc genetic crescut face boala inevitabilă.
  Corect: Riscul este probabilistic și interacționează cu alți factori.
• Greșit: O boală multifactorială se moștenește după raporturile 3:1 sau 1:1, ca o boală monogenică.
  Corect: Riscul rudelor este mult mai mic decât 25% sau 50% și depinde de mai multe gene și de mediu.

Înainte și după