Bolile ereditare umane

O boală ereditară este legată de o variantă genetică ce se poate transmite între generații. Clasificarea școlară separă bolile genice, produse de modificarea unei gene, de bolile cromozomiale, produse de schimbarea numărului sau structurii cromozomilor. Între bolile genice, genele de pe autozomi pot da, de exemplu, albinismul oculocutanat și fenilcetonuria; genele de pe heterozomi dau exemple precum hemofilia și daltonismul. Modul de transmitere depinde de gena concretă, nu doar de numele bolii.

Fenilcetonuria apare când enzima care transformă fenilalanina nu funcționează suficient. Fără tratament, acumularea acestei substanțe poate afecta grav dezvoltarea; depistarea la nou-născut și dieta controlată previn mare parte din aceste efecte. Sindromul Down este, cel mai des, o trisomie 21: există material suplimentar de la cromozomul 21. Sindromul Turner este monosomia X, notată în manual $45,X0$, iar sindromul Klinefelter este asociat cu $47,XXY$. O schimbare genetică nu înseamnă automat că a fost moștenită: multe anomalii cromozomiale apar la formarea gameților.

Această lecție oferă clasificarea. Ereditatea legată de sex dezvoltă încrucișările pentru hemofilie și daltonism, iar Aneuploidiile umane explică schimbarea numărului de cromozomi.

Manifestări și prevenție. Fenilcetonuria apare prin deficitul fenilalanin-hidroxilazei, care nu mai transformă normal fenilalanina în tirozină; fără depistare și dietă precoce poate produce deficiență intelectuală și pigmentare redusă. În albinismul oculocutanat, sinteza redusă a melaninei produce piele și păr foarte deschise și sensibilitate la lumină. Hemofilia întârzie coagularea și provoacă sângerări prelungite; daltonismul roșu-verde îngreunează distingerea roșului de verde. În sindromul Down pot apărea deficiență intelectuală, pliu epicantic și malformații cardiace; în Turner, statură mică și infertilitate; în Klinefelter, testicule mici, infertilitate și adesea statură înaltă. Depistarea neonatală și dieta previn complicațiile fenilcetonuriei; sfatul genetic și diagnosticul prenatal informează asupra riscurilor și a opțiunilor, dar nu împiedică apariția mutațiilor.

Bolile genice autozomale pot fi dominante sau recesive; fenilcetonuria clasică este autozomal recesivă. Toate formele de albinism oculocutanat sunt autozomal recesive. Albinismul ocular de tip 1 este o afecțiune distinctă, recesivă legată de X. Hemofilia A/B și formele comune de daltonism roșu-verde sunt exemple recesive legate de X. Bolile cromozomiale numerice includ trisomii și monosomii; cele structurale includ deleții, duplicări, inversii și translocații, al căror efect depinde de segmentele implicate. Sindromul „cri du chat” este un exemplu de boală cromozomială structurală, produsă de deleția brațului scurt al cromozomului 5 ($5p-$). Sindromul Down poate rezulta din trisomie liberă, translocație sau mozaicism.

Exemplu lucrat. Într-un cariotip $47,XY,+21$, numărul 47 arată un cromozom în plus față de 46; XY indică heterozomii, iar $+21$ arată că exemplarul suplimentar este cromozomul 21. Concluzia este trisomie 21, asociată sindromului Down. În $45,X0$ lipsește un heterozom (zero marchează absența celui de-al doilea cromozom sexual), deci este monosomie X, asociată sindromului Turner. Formulele identifică schimbarea cromozomială, fără a prezice singure toate manifestările persoanei.

Calculul riscului în bolile autozomal recesive pornește de la genotipurile părinților. Exemplu rezolvat 1: fenilcetonuria. Doi părinți sănătoși au un copil cu fenilcetonurie, deci ambii sunt heterozigoți $Aa$.

1. Încrucișarea $Aa\times Aa$ dă $AA$, $Aa$, $Aa$, $aa$, cu probabilitățile $1/4$ pentru $AA$, $1/2$ pentru $Aa$ și $1/4$ pentru $aa$.
2. Probabilitatea unui copil afectat ($aa$) la o nouă sarcină este $1/4$, adică 25%.
3. Dintre copiii sănătoși, $\frac{2}{3}$ sunt purtători: $\frac{1/2}{3/4}=\frac{2}{3}$.
4. Probabilitatea ca doi copii consecutivi să fie amândoi afectați este $\frac{1}{4}\cdot \frac{1}{4}=\frac{1}{16}$, deoarece sarcinile sunt evenimente independente.

Exemplu rezolvat 2: originea trisomiei 21. Nedisjuncția cromozomilor 21 la prima diviziune a meiozei, în ovogeneză, produce ovule cu doi cromozomi 21 și ovule fără cromozom 21. Fecundarea unui ovul cu doi cromozomi 21 de către un spermatozoid normal (cu unul) dă un zigot cu trei cromozomi 21, $47,XX,+21$ sau $47,XY,+21$. Ovulul fără cromozom 21 dă, după fecundare, monosomie 21, nesupraviețuitoare. Riscul nedisjuncției crește cu vârsta mamei; riscul pentru o familie se discută în consilierea genetică, iar confirmarea diagnosticului se face prin cariotip.

La admitere, interpretează un cariotip înainte de a numi boala: $47,XY,+21$ are un autozom 21 suplimentar, deci indică trisomia 21. O nedisjuncție în meioză poate produce un gamet cu doi cromozomi 21; după fecundație, zigotul are trei. În $45,X0$ lipsește al doilea heterozom (Turner), iar $47,XXY$ indică Klinefelter. Aceste modificări pot apărea la formarea gameților chiar dacă părinții nu sunt afectați. Pentru fenilcetonurie, diagnosticul precoce prin screening neonatal și dieta cu fenilalanină controlată previn afectarea neurologică; pentru bolile cromozomiale, consilierea genetică explică rezultatele și riscurile, fără a le transforma în certitudini pentru o sarcină viitoare.

Pentru heterozomi, reține distincția între genotip și sex: $X^{h}Y$ este băiat hemofilic, $X^H{X}^h$ este fată purtătoare, iar o fată hemofilică ($X^h{X}^h$) cere un tată hemofilic și o mamă purtătoare sau afectată.

Exemplu în formatul examenului (complement grupat). Despre bolile ereditare umane sunt corecte afirmațiile:

1. Fenilcetonuria este o boală genică autozomal recesivă.
2. Sindromul Turner are cariotipul $47,XXY$.
3. Hemofilia apare mai frecvent la băieți decât la fete.
4. Sindromul Down se datorează unei monosomii.

• a) „Numai afirmațiile 1, 2 și 3 sunt corecte.”
• b) „Numai afirmațiile 1 și 3 sunt corecte.”
• c) „Numai afirmațiile 2 și 4 sunt corecte.”
• d) „Numai afirmația 4 este corectă.”
• e) „Toate afirmațiile sunt corecte sau toate sunt false.”

Răspuns: b. Afirmația 1 este adevărată, deoarece boala apare la homozigoții recesivi. Afirmația 2 este falsă: $47,XXY$ este cariotipul sindromului Klinefelter, iar sindromul Turner are $45,X0$. Afirmația 3 este adevărată: un băiat are un singur cromozom X, deci alela recesivă se exprimă. Afirmația 4 este falsă: sindromul Down este o trisomie a cromozomului 21.

Greșeli frecvente

• Greșit: Orice boală genetică este moștenită de la un părinte bolnav.
  Corect: Unele schimbări apar pentru prima dată la formarea gameților sau după fecundație.
• Greșit: Fenilcetonuria este o trisomie.
  Corect: Este o boală genică autozomal recesivă.
• Greșit: Formula $47,XXY$ descrie sindromul Turner.
  Corect: Descrie sindromul Klinefelter; monosomia X se notează $45,X0$.

Înainte și după